8.3 REGULACIÓN DE LA
TRANSCRIPCIÓN EN ORGANISMOS EUCARIÓTICOS.
Señales que modifican la transcripción
El genoma de los eucariontes se define como
todo el DNA presente en los cromosomas, incluidos los genes y las regiones no
codificantes. Está distribuido en varios cromosomas que se encuentran dentro
del núcleo celular.
Comparado con el genoma procarionte, el
eucarionte presenta:
- Mayor cantidad de DNA.
- Genes interrumpidos por intrones.
- Gran proporción de DNA intergénico.
- Una gran cantidad de secuencias repetidas.
- Cromosomas formados por DNA y proteínas
histónicas y no histónicas.
- Una organización compleja de las
secuencias codificadoras y reguladoras del DNA, en la que cada gen tiene,
además del promotor, elementos de regulación que amplifican la transcripción (enhancers).
Los tipos de señales que pueden
alterar la transcripción de un gen puede ser:
Señales hormonales que interaccionan con un receptor de la membrana. En la mayoría de los
casos, la señal externa provoca la aparición del segundo mensajero intracelular.
La cascada de transducción de señal subsiguiente produce un regulador de
transcripción específico.
En el caso de las hormonas esteroideas, el receptor está dentro de la célula y es el conjunto hormona-receptor el que actúa de regulador.
En el caso de las hormonas esteroideas, el receptor está dentro de la célula y es el conjunto hormona-receptor el que actúa de regulador.
Las señales nutricionales e
iónicas suelen darse en eucariotas unicelulares solamente porque son los únicos
a los que va a afectar el medio en el que están creciendo. La excepción se
encuentra en los hepatocitos (es el regulador de la concentración sanguínea de
muchos metabolitos) y las células en cultivo.
Contactos intercelulares
especialmente durante el desarrollo embrionario. La sinapsis también pertenece
a este grupo.
En eucariotas, pueden actuar como
reguladores tanto moléculas de RNA como proteínas. Entre las proteínas, las hay
que forman parte de la holoenzima polimerasa (los factores de transcripción),
otras intervienen en la remodelación de la cromatina y un tercer grupo se une
al DNA para regular la transcripción, que es el que nos ocupa.
1.- Activadores
transcripcionales
Los activadores son la proteínas
que se van a unir a los elementos distales (SDE y potenciadores) para activar
la transcripción. Son específicos de unos pocos promotores —por lo que
no estarán en todos los tipos celulares—, reconocen entre 6 y 14 pb en
el promotor y suelen tener dos dominios estructurales:
- El dominio de unión a DNA (DNA binding domain) , que consta de 60 a 100 aminoácidos consecutivos.
- El dominio de activación de la transcripción que consta de 30 a 100 aminoácidos que no tienen por qué ser consecutivos.
- La presencia de estos dominios las convierte en proteínas modulares en las que el dominio de unión y el de activación pueden funcionar independientemente.
2.-
Coactivadores y correpresores
La acción de un activador de
transcripción (o de un represor) puede ejercerse directamente sobre el complejo
basal (bien sobre la RNA-polimerasa, alguno de los TFII o los TAFII),
o a través de una molécula intermediaria que puede ser un coactivador o un
correpresor.
Se denomina coactivador
si ayuda a activar la transcripción. Un mismo coactivador puede recibir señales
de distintos activadores para transmitirlos hacia el complejo del promotor
basal.
Se denomina correpresor
si ayuda a inactivar el promotor. Los correpresores pueden tener actividad
desacetilasa, con lo que hace que el DNA se una con más firmeza a los
nucleosomas, inactivando el promotor porque no puede ser reconocido por los
factores generales de transcripción. Entre los más conocidos podemos encontrar
SMRT (correpresor del receptor de hormonas tiroideas) y N-Cor (correpresor del
receptor hormonal nuclear), formados por un único péptido.
3.Transactivadores
Son aquellos que directamente
ejercen su acción interaccionando con el complejo de iniciación formado en el
promtor basal, bien sobre la propia polimerasa o, más normalmente, sobre una de
las TAF o de los TFII, para activar o reprimir la transcripción, puesto que no
son actividades exclulyentes.
Potenciadores
La mayoría de los ejemplos
anteriores son reguladores del tipo SDE (secuencias distales específicas). Pero
la fuente de regulación más potente es al de los elementos distales: los
potenciadores (enhancers o intensificadores). Su función es la de
amplificar la transcripción del promtor incluso más de 1000 veces. Los hay específicos del tejido
—sólo activan la transcripción de su gen en determinados tejidos—, específicos de la
etapa de desarrollo e inducibles por alguna señal
externa como hormonas, metales pesados, choque térmico, infección viral, etc.
Necesitan la mediación de un coactivador.
Silenciamiento de genes
La unión inespecífica de proteínas
reguladoras es un problema importante en los organismos con genomas grandes.
Para combatirla, los eucariotas han hecho que los genes tengan en torno a 5
dianas para proteínas reguladoras diferentes. Esta estrategia es útil para los
activadores de la transcripción porque es una estrategia eficiente y ahorra
esfuerzo. Una estrategia similar no es factible con los inhibidores de la transcripción,
por lo que se da poca regulación por silenciamiento.
El silenciamiento de un gen puede
ocurrir por:
- la inactivación por interacción con un regulador
- el silenciamiento génico postranscripcional (PTGS, también denominada cosupresión o extinción génica)
- la metilación del DNA en vertebrados (directamente ligada al superenrollamiento y al silenciamiento).
Inactivación
mediante una proteína reguladora
Se consigue uniendo una proteína
reguladora a cualquiera de los distintos elementos que forman los promotores.
Los que reconocen los
elementos distales
• el silenciador específico de
tejido (tse): se encarga de silenciar en cualquier célula los genes que
son específicos de células hepáticas
• las hormonas esteroideas comentadas anteriormente
• el gen Pit-1
Los que reconocen los
elementos proximales
• la proteína CDPC:
recibe el nombre de «desplazamiento de CAAT» porque impide que la caja CAAT sea
reconocida por sus proteínas específicas
Los que reconocen el
promotor basal
• el represor
global Dr1/DRAP1: es un heterodímero que se une a TBP para evitar que
interactúe con TFIIB
PTGS: silenciamiento génico postranscripcional
Consiste en la degradación específica
de los mRNA complementarios de una de las hebras del dsRNA. Los mRNA
degradados suelen ser transcritos aberrantes de diversos orígenes. También se
denomina cosupresión o extinción (quelling). Este RNA
aberrante es sustrato de una RNA-polimerasa dirigida por RNA que genera una
larga molécula de dsRNA, conocida con el nombre de dsRNA desencadenante.
Éste es fragmentado por la ribonucleasa Dícer en una serie de dsRNA de 21 a 25
nucleótidos de longitud denominados «RNA interferentes pequeños» (siRNA).
Este siRNA se asocia a una serie de proteínas para formar el complejo RISC
(RNA-induced silencing complex). En este complejo, una de las hebras
del siRNA sirve de guía para localizar cualquier mRNA complementario presente
en la célula con vistas a su destrucción mediante una endorribonucleasa del
complejo RISC (tentativamente llamada slicer).
Se trata de un mecanismo
extremadamente conservado entre los organismos eucariotas (protozoarios,
mamíferos, plantas, peces, insectos, hongos, invertebrados y seres humanos) por
lo que puede tratarse de un mecanismo de regulación y defensa que tuvo su
origen en el mundo RNA. Desempeña un papel fundamental en varios procesos
celulares:
- Defensa contra la invasión de ácidos nucleicos intrusos (normalmente virus)
- Integridad del genoma, y aque reprime la transposición de los elementos móviles
- Destrucción de mRNA aberrantes que generarían desconcierto intracelular
- Mantenimiento de las zonas superenrolladas (heterocromatina) del genoma (véase más adelante en el silenciamiento por metilación).
Mientras en algunos organismos (por
ejemplo, en las células humanas) se manifiesta como un fenómeno transitorio
(que cede con la desaparición del dsRNA exógeno desencadenante), en otros
(plantas y nematodos), se amplifica y difunde hacia el resto de las células del
organismo, pudiendo llegar a ser heredable, al menos por algunas generaciones
(en Drosophila y en nematodos, pero no en plantas).
Silenciamiento por metilación
No todos los organismos tienen el
DNA metilado. En los mamíferos, el DNA metilado forma heterocromatina a la que
no pueden acceder los factores de transcripción. Por tanto, los genes metilados
no se pueden transcribir ni tan siquiera residualmente. Se trata de un
mecanismo muy eficiente de silenciamiento génico que, además, disminuye la
cantidad de DNA que los factores de transcripción y la RNA-polimerasa tienen
que rastrear para buscar los promotores.Algo menos del 5% de las citosinas se encuentran metiladas en el genoma. De ellas, la más abundante es la 5-metil-citosina. Esta metilación aparece casi exclusivamente sobre la secuencia CG en lo que se denomina islotes CpG. Los islotes CpG son secuencias de aproximadamente 1 kpb cuya riqueza en el doblete CpG es mayor que en el resto del genoma. Los genes se expresan muy intensamente cuando sus islotes CpG están poco metilados (hipometilados), mientras que no se expresan si están hipermetilados.
Es muy frecuente que a este tipo de regulación se le denomine regulación epigenética.
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BIBLIOGRAFIA
- Murray, Granner, Johnes. Bioquímica de Harper. 15º Edición. (2002).
- Roscovsky, R. Bioquímica. (1999).
- Karp, G. Biología Celular. (2000).
- De Robertis, Hibb. Fundamentos de Biología Celular y Molecular. (1999).
- Cox T.M., Sinclair D. Biología Molecular en Medicina. Ed. Médica Panamericana. (1998).
- Balcavage W.X., King M.W., Appleton, Lange. Biochemistry. 1ª Ed. (1995).
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